常染色体显性遗传性颞叶外侧型（ADLTLE）癫痫分子遗传学Ⅰ
LGI1基因突变
- 约半数ADLTLE家系基因突变位于10q染色体LGT1基因(富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活基因1，也称为Epitempin）（Kalacikov et al,2002；Michelucci et al,2003;Ottman et al,2004;Berkovic et al,2004a;Kawamata et al,2010）；
- LGI1突变的外显率估计为67%（约有2/3的LGI1基因突变个体会发展为癫痫）（Rosanoff＆Ottman,2008）。
- 即使在无听觉症状伴感觉性失语发作的家系中也检测出LGI1基因突变（Michelucci et al,2003）；
- Pisano等（2005）报道了一个家系，其中LGI1基因突变可能是ADLTLE和一种特殊的与发作间期异常语音处理有关的神经心理障碍疾病的致病基础；LGI1基因突变家系和非突变家系之间无临床差异；
- LGI1基因突变见于2%的病因未知、伴听觉特征的局灶性癫痫散发病例中（Nobile et al,2009）；
- 在家族性和散发性颞叶外侧型癫痫中，发现25例患者LGI1基因突变；突变分布于整个基因中，而错义突变主要发生在蛋白质结构域N-端和C-端；未发现明显的基因型-表型相关性，表型较为一致；
- 截短突变和错义突变都会抑制突变蛋白的表达，表明LGI1突变导致功能丧失（Nobile et al,2009; Striano et al,2008）（图1）。
- LGI1最初被认为是肿瘤抑制基因，其蛋白功能尚不清楚，但序列分析表明它不是一个离子通道亚单位，不与膜结合，与另一个癫痫基因MASS1/VLGR1基因共享epitempin 重复序列，该基因突变见于听觉性发作的Frings小鼠模型（Skradski et al,2001）及一个热性惊厥小家系 (Nakayama et al., 2002)；
- LGI1蛋白在转基因小鼠海马谷氨酸能环路出生后发育中起作用：突变蛋白LGI1抑制树突修剪并增加树突棘密度，从而显著增加兴奋性突触传递（Zhou et al,2009）；跨膜蛋白ADAM22和ADAM23构成了LGI1受体；
- Owuor等（2009）证明了LGI1与ADAM23的结合对正确形成神经元形态和神经元之间的连通性是必要的；
- 而另一项研究（Thomas et al,2010）表明，特定的Nogo受体1促进LGI1与ADAM22的结合；
- LGI1基因杂合突变小鼠模型表明了发作阈值较低，并为LGI1如何成为大脑兴奋性的主要决定性因素提供了证据(Fukata et al.,2010):“胞外的LGI1可能连接了大脑中两个与癫痫相关的受体ADAM22和ADAM23，并组建了一个包括突触前钾通道和突触后AMPA受体在内的起支架作用的跨突触蛋白复合体；LGI1缺乏会破坏突触蛋白的连接，选择性降低海马AMPA受体介导的突触传递”；
- 有趣的是，LGI1也是边缘性脑炎相关的自身抗原，边缘性脑炎以前归因于电压门控性钾通道（Lai et al,2010），而LGI1是钾通道抗体的主要靶点（Irani et al,2010;Yates,2010）；
- LGI1最初被认为是肿瘤抑制基因，其蛋白功能尚不清楚，但序列分析表明它不是一个离子通道亚单位，不与膜结合，与另一个癫痫基因MASS1/VLGR1基因共享epitempin 重复序列，该基因突变见于听觉性发作的Frings小鼠模型（Skradski et al,2001）及一个热性惊厥小家系 (Nakayama et al., 2002)；
- LGI1蛋白在转基因小鼠海马谷氨酸能环路出生后发育中起作用：突变蛋白LGI1抑制树突修剪并增加树突棘密度，从而显著增加兴奋性突触传递（Zhou et al,2009）；
- 跨膜蛋白ADAM22和ADAM23构成了LGI1受体；Owuor等（2009）证明了LGI1与ADAM23的结合对正确形成神经元形态和神经元之间的连通性是必要的；
- 而另一项研究（Thomas et al,2010）表明，特定的Nogo受体1促进LGI1与ADAM22的结合；
- LGI1基因杂合突变小鼠模型表明了发作阈值较低，并为LGI1如何成为大脑兴奋性的主要决定性因素提供了证据(Fukata et al.,2010):“胞外的LGI1可能连接了大脑中两个与癫痫相关的受体ADAM22和ADAM23，并组建了一个包括突触前钾通道和突触后AMPA受体在内的起支架作用的跨突触蛋白复合体；
- LGI1缺乏会破坏突触蛋白的连接，选择性降低海马AMPA受体介导的突触传递”；
- 有趣的是，LGI1也是边缘性脑炎相关的自身抗原，边缘性脑炎以前归因于电压门控性钾通道（Lai et al,2010），而LGI1是钾通道抗体的主要靶点（Irani et al,2010;Yates,2010）。
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